系统性：Treg细胞治疗自身免疫性疾病新策略

调节T细胞核（Treg细胞核），是一类转录RX-自体机制的细胞核一组，能维系自体系统对自身成分的耐受，使RX-保持一致自体二阶。这类细胞核以表达不止来Foxp3、CD25、CD4为细胞核表型特点。在过去20年内，研究成果已经证实了Treg细胞核在感染、、器官重制、同种异体孕妇自体方面疾染病除此以部份不具备减缓各种除此以外的染病理生理自体反之亦然的效用。

最近一篇由法国学者Miyara等撰写的关于Treg细胞核部份科手术自身自体连续性疾染病的简要发表在Nature Reviews Rheumatology上，这文章详细论述了Treg细胞核在以RA、SLE为之外是由的自身自体连续性疾染病除此以部份有可能的部份科手术方针。

简要要点

1. Treg细胞核通过减缓波动T细胞核的转化成游离达到RX-的自体耐受和防止自身自体连续性疾染病的效用；

2. 一组连续性表达不止来和效用作连续性表达不止来Foxp3分别是天然型Treg细胞核(nTreg细胞核)和效用作型Treg细胞核(iTreg细胞核)的原子标记；

3. 生物Foxp3+CD4+Treg细胞核的机制是多所发化的，并不是所有的这类细胞核之外能充分发挥自体减缓效用；

4. 血清才会因为Treg细胞核机制缺陷而随之而来自身自体连续性疾染病；

5. 风湿染病病患(如SLE、RA)肝细胞的Treg细胞核在机制和生产量上处于正常高度；

6 根据迄今对Treg细胞核的生物学、部份科手术学等除此以部份的了解到，Treg细胞核可以通过肝细胞部份缩减和体部份效用作的方式用作部份科手术风湿染病。

血清肝细胞依赖于于CD4+CD25+T细胞核或者Foxp3+T细胞核才会致使很多疾染病，如胃胆、溃疡、口腔胆、**胆、糖尿染病等；而血清的Foxp3连续性椭圆形突变则致使严重的系统连续性自身自体连续性坏死连续性疾染病(亦称Scurfy染病)，相应的生物Foxp3连续性椭圆形突变则招致X染色体连锁的后天连续性自体缺陷综合征(简称IPEX)。这些证据无不示意我们，Treg细胞核的机制缺失在自身自体连续性疾染病发染病过程中占有极为重要地位。

1 Treg细胞核摘录

看做，Treg细胞核是RX-转录不适当或者过强自体反之亦然的关键有助于之一，它们可以尽早减缓大多T细胞核的机制，维系RX-的自体二阶。

1.1 人和血清的Treg细胞核异同点

相同点之外表达不止来细胞核表面原子CD25和CTLA-4之外能对波动T细胞核的转化成游离显现出减缓效用是RX-显现出自体耐受和维系自体自稳不可或缺的细胞核Foxp3连续性椭圆形突变才会致使生物的IPXE和血清的Scurfy染病不同点生物的波动T细胞核可以在复合物刺激的有条件下表达不止来Foxp3连续性椭圆形生物Foxp3+T细胞核较血清Foxp3+T细胞核体现不止更加多所发化的机制

1.2 Treg细胞核的自体减缓机制

迄今研究成果推测了Treg细胞核充分发挥自体减缓机制的多种有可能有助于：

1. Foxp3+Treg细胞核通过显现出自体减缓因子如IL-10、IL-35、TGF-β等减缓大多T细胞核，并通过颗粒酶B和穿孔素-1防护靶细胞核2. Treg细胞核也能通过上调IL-2酶的表达不止来，达到减缓其他T细胞核与IL-2结合，从而冲击其转化成游离3. Treg细胞核表达不止来共减缓原子CTLA-4与复合物提黄绿色细胞核(简称APCs)表面原子CD80和CD86较低敏感性结合而启动减缓信号4. CTLA-4还能效用作树突椭圆形细胞核显现出吲哚胺2,3-双加氧酶，还原色氨酸分解为狐尿素致使周围细胞核死亡5. 血清Treg细胞核还能效用作树突椭圆形细胞核激素其他方面酶，从而减缓波动T细胞核的游离

总之，Treg细胞核充分发挥自体减缓效用在RX-自体转录除此以部份起着十分极为重要的效用，而这些转录有助于是否充分发挥作用协同效用还未知道。倘若所有与相同APCs接触的T细胞核或者所有充分发挥作用作同一微环境的T细胞核之外能被Treg细胞核从不同的除此以外减缓，那么招致自身自体重排的依赖于连续性波动T细胞核也同所发可以被相对于应的Treg细胞核转录而达到治果。

1.3、Treg细胞核的分化发育和分类

Treg细胞核来源可划分三个除此以外：显现出于**的**源连续性Treg细胞核(tTreg细胞核)，由大多T细胞核在体部份效用作分化的体部份效用作Treg细胞核(iTreg细胞核)和部份周组织中由复合物刺激T细胞核分化不止来的介导效用作Treg细胞核(pTreg细胞核)。在人部份周血中，按细胞核表面原子可以划分3个不同的机制亚细胞核一组体(平面图1)。

平面图1：①静息精神椭圆形态的FOXP3-T细胞核通过TCR转化成，并可在IL-2和TGF-β效用下低表达不止来FOXP3；②重叠的两个细胞核对此迄今尚无法通过细胞核表面标记区分它们；③上标后面的人口众多对此是否能使不表达不止来或低表达不止来的T细胞核较低表达不止来FOXP3，从而转化成为Treg细胞核

看做，T细胞核和Treg细胞核之外须在**内通过阳连续性选择和比如说选择才能发育开花结果，被释放到部份周，**的比如说选择是为了拔除自身重排连续性T细胞核。研究成果推测，Treg细胞核的复合物酶(TCR)与**上皮细胞核的MHC亲和度较大多T细胞核的较低，即Treg细胞核的TCR专属连续性更强，示意tTreg细胞核能够与那些逃过了比如说选择的T细胞核较低敏感性结合而充分发挥自体减缓效用。

血清的pTreg细胞核显现出以小肠口腔，有可能跟以下2除此以部份有关：(1)树突椭圆形细胞核显现出维甲酸(retinoic acid)，和TGF-β独自刺激T细胞核表达不止来Toxp3;(2)小肠菌一组，除此以部份是梭椭圆形芽孢杆菌(anaerobic Clostridium bacilli)和小肠，对pTreg细胞核生成有一定效用。

研究成果推测，Treg细胞核的生长发育依赖于细胞核因子，除此以部份是IL-2，而生物Treg细胞核必须自己合成IL-2，必须靠旁激素获得。Toxp3+T细胞核较低表达不止来IL-2酶(由CD25、CD122和CD132一组)，所以CD25、CD122、IL-2依赖于于的血清患scurfy染病，CD25家族依赖于于与IPXE有关，用酵母中和IL-2可随之而来自身自体染病类似的疾染病（包括胃胆、甲椭圆形腺胆、口腔胆和神经胆）；相反，包含IL-2的自体复合物能有利于Treg细胞核的游离，部份源连续性IL-2能维系部份周Treg细胞核的生产量。

2 Treg细胞核与风湿染病

2.1 RA 曾有我们并不认为，RA病患部份周血中的CD4+CD25highT细胞核仅能减缓波动T细胞核的游离，并必须减缓其激素细胞核因子。今天研究成果推测RA病患循环血中的Treg细胞核生产量和机制和健康人一组一所发，只是RA病患溃疡大面积浸润的Treg细胞核较丰富。那Treg细胞核为什么很难起到必要的自体减缓效用呢？有些研究成果并不认为是关节腔内坏死因子过多，显露了Treg细胞核的减缓效用；另一些研究成果并不认为是坏死因子不具备减缓Treg细胞核充分发挥机制的效用。Ⅰ型糖尿染病血清的研究成果却得不止TNF能减慢Treg细胞核机制，抗TNF部份科手术致使狼疮所发自身自体染病的推论。

可以无疑的是，RX-自体二阶是通过自体转化成和自体减缓达到平衡的。我们须要全面性评价坏死因子对Treg细胞核机制的冲击程度，探索经部份科手术染病情大大降低后，Treg细胞核能否或如何维系长期大大降低精神椭圆形态。

2.2 SLE SLE病患的循环血中Treg细胞核的情况与RA病患类似，但也有生产量或机制大幅提高的情况，然而从病患肝细胞分离不止的Treg细胞核能正常充分发挥自体减缓机制。研究成果推测SLE病患肝细胞IL-2表达不止来高度大幅提高，结合IL-2是Treg细胞核生长发育必要因子和狼疮急连续性期促胆因子丰富等，就可以解释SLE上述现象了。

3 Treg细胞核与动物数学模型

3.1 自身自体染病血清

自身自体染病血清，除此以部份是由nTreg细胞核依赖于于所致的器官依赖于连续性自体染病，可以通过重构的Foxp3+nTreg细胞核防止发染病，但施打类似的Treg细胞核并必须完全抑制自身自体染病社交活动困难重重。NOD血清和EXE动物数学模型中，不具备依赖于连续性TCR的nTreg细胞核能有效率的减缓疾染病困难重重，而另一项研究成果通过MBP效用作的EXE狸被依赖于连续性TCR的nTreg细胞核部份科手术恢复后，还能对相同复合物的二次自体保持一致耐受。采用多莱卡iTreg细胞核部份科手术，能减缓Ⅰ型糖尿染病的困难重重，延长NOD血清寿命1年以上。

仍须全面性通过这些动物数学模型明确Treg细胞核能否防止和抑制系统连续性自身自体染病。

3.2 胶原效用作连续性溃疡(CIA)

该数学模型主要用牛Ⅱ型胶原抗原效用作不止血清溃疡。实验通过药剂体部份缩减的多莱卡nTreg细胞核到达溃疡大大降低和抑制染病程的效果；另有研究成果先对nTreg细胞核用全苯基维甲酸(all-trans retinoic acid)处理程序过程，可使治果更加明显；也有实验证明，在一定程度上用作iTreg细胞核比nTreg细胞核的更佳。

3.3 抗原甘油效用作溃疡

用生物关节抗原甘油效用作BALB/c血清效用作不止的溃疡，可通过重制抗原甘油依赖于连续性CD4+T细胞核获益，因为CD4+Treg细胞核能识别系统热心血管抗原(HSP70)并表达不止来**核转化成连续性椭圆形3(LAG3)。这也示意自身复合物依赖于连续性Treg细胞核在部份科手术自身自体染病除此以部份的潜能。

3.4 SKG血清

该数学模型是TCR信号原子酪氨酸抗原激酶ZAP-70连续性椭圆形突变的血清，才会自发T细胞核介导的自身自体连续性溃疡并预示间质连续性肺胆等关节部份体现。通过重制野生狸的Roxp3+nTreg细胞核可以抑制SKG血清的疾染病困难重重，所以nTreg细胞核的尽早重制对人工溃疡数学模型有治果。

3.5 SLE数学模型

(NZB×NZW)F1血清，后天患有狼疮肾胆和SLE类似的自体染病。把6~10周T1血清的nTreg细胞核重制给6.5~7.5个月的F1血清，可以达到抑制肾胆困难重重和延长生存期的效果，因为年轻F1狸Treg细胞核表达不止来CD25原子的高度较远亲狸较低，故IL-2低表达不止来有可能招致SLE病患Treg细胞核CD25表达不止来下调。MRL-Faslpr血清可通过重制表达不止来有抗原酶酶Ccr2的nTreg细胞核受益部份科手术，有可能是因为Cc2冲击了T细胞核的趋化效用。

3.6 动物数学模型给不止的经验

Treg细胞核重制部份科手术风湿染病的取决于Treg细胞核生产量和重制时机：比较好在疾染病体现呕吐之当年给以多莱卡nTreg细胞核部份科手术。若已经体现不止呕吐，则须大mg的复合物依赖于连续性nTreg细胞核才有望显效。

当然，对Treg细胞核的处理程序过程和选择除此以部份也很极为重要。

(1)细胞核重制当年，无论如何拔除随之而来自身重排的波动T细胞核和梦境T细胞核；

(2)用作雷帕减缓剂或维甲酸处理过程Treg细胞核可以减慢；

(3)细胞核因子，除此以部份是IL-2能够有利于Treg细胞核的游离和自体减缓活连续性；

(4)利用靶复合物处理过程Treg细胞核，使TCR获得依赖于连续性或表达不止来抗原酶酶，从而有利于；

(5)根据Treg细胞核能维系自体系统对二次自体无反之亦然的在结构上，在大大降低期予以部份源连续性依赖于连续性Treg细胞核强化或增加介导nTreg细胞核有望防止复发。

4 Treg细胞核疗法

在Treg细胞核部份科手术当年，应利用全身放疗、自体减缓剂和生物制剂等处理程序过程。根据Treg细胞核的缩减来源可划分三条除此以外(平面图2)。

平面图2：①在减缓波动T细胞核游离的同时用复合物刺激受益大量莱卡的复合物依赖于连续性Treg细胞核；②通过自身自体复合物和IL-2在体部份效用作Treg细胞核游离，然后回输；③在肝细胞或体部份不具备IL-2和TGF-β的有条件下，使复合物转化成后的波动T细胞核转化成为iTreg细胞核

4.1 nTreg细胞核肝细胞缩减

临床研究成果上用作小mgIL-2部份科手术重制抗宿主染病(GVHD)和HCV方面的血管胆是有效率的，也有联合雷帕减缓剂部份科手术Ⅰ型糖尿染病同所发有效率。临床研究成果实验证明小mgIL-2的输注可使Treg细胞核游离而不招致波动T细胞核缩减，但IL-2的输注能否防止复发尚不相符，而且除了IL-2，其他细胞核因子、低剂量、抑制剂等能否有效率的使依赖于连续性Treg细胞核游离须要全面性研究成果。

4.2 nTreg细胞核或iTreg细胞核的体部份缩减

临床研究成果上为了防止GVHD，通常通过体部份缩减被供体者部份周血浆细胞核刺激过得Treg细胞核，然后把这些Treg细胞核和造血干细胞核一同转换病患肝细胞。

自身自体染病病患的Treg细胞核缩减起因在坏死部位或大面积淋巴结，而血清则在脾脏里缩减。适合于用作部份科手术的Treg细胞核无论如何是处于从外部或静息精神椭圆形态的FOXP3+Treg细胞核，可是这类细胞核在肝细胞并不游离，但可在较低浓度IL-2和复合物刺激有条件下缩减并表达不止来FOXP3，同时该有条件下的波动T细胞核才会起因凋亡。而且细胞核培养过程投身于雷帕减缓剂、维甲酸可使Treg细胞核更不稳定的的表达不止来FOXP3等方面抗原原子。

4.3 大多T细胞核转化成为Treg细胞核

这种方式尚不开花结果，但我们在知道自身自体染病方面复合物的当年提可以通过体部份效用作或肝细胞转化成的方式受益自身自体连续性复合物依赖于连续性的Treg细胞核用作部份科手术。

5 推论和展望

FOXP3+Treg细胞核在防止自身自体连续性疾染病除此以部份是不可或缺的，动物实验也把它用作类风湿所发和狼疮所发自身自体染病的部份科手术。迄今对风湿染病的部份科手术主要仅靠传统自体减缓剂和生物制剂，通过Treg细胞核的部份科手术，有可能较当年两种方式标示不止不止独特的与此相反。

但迄今仍须要明确一些问题：

(1)小mgIL-2促使肝细胞nTreg细胞核游离用作部份科手术RA和SLE已被的测试证实是安全可靠的；

(2)希望整合一种促使nTreg细胞核肝细胞缩减的生物制剂，将有益于自体染病的防止；

(3)由于nTreg细胞核肝细胞缩减有可能必须充分的控制自身自体连续性坏死，所以如何效用作表达不止来自身自体染病依赖于连续性复合物相对于应的TCR的Treg细胞核才是关键；

(4)如何使Treg细胞核的微小遗传学特点受益不稳定的的传代，是保证pTreg细胞核和iTreg细胞核用作部份科手术的基础之一；

(5)如何准确找到自身自体染病方面复合物，是实现iTreg细胞核体部份效用作的必备有条件；

(6)对Treg细胞核自体学特连续性的深层次研究成果将有助于更好的部份科手术风湿染病。

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编辑： 王兴强