J Exp Med:揭示DNAH17错义基因导致精子尾部结构不稳定及弱精子症

根据世界卫生有一组织的标准，精液之前前向社会活动的生殖少于32%即为强于生殖病征。社会活动能力也不足的生殖难以穿过男人生殖道而与胚胎结合，从而加剧生育力不足甚至后代。研究成果表明，强于生殖病征约占男性后代的19% 。尽管许多环境因素（如生活手段、环境污染、精索静脉曲张以及病毒等）有可能有但会加剧强于生殖病征，但基因环境因素也是不亚于的原因。生殖头部的核心结构设计又被称为轴丝，它是由9一组肌动酶二联体围绕两根之前央肌动酶结构设计上产生的9+2结构设计，是生殖社会活动的结构设计根基。每一组肌动酶二联体可包含A、B亚肌动酶，其之前A亚肌动酶长方形“O”梯形，B亚肌动酶长方形“C”梯形，其侧边的两端下端于A亚肌动酶上。根据两根之前央肌动酶结构设计上所在的水平面把肌动酶二联体包含两部分，一部分有4一组肌动酶二连体，另一部分有3一组肌动酶二联体。在三一组肌动酶二联体之前，其之前之间的被下定义为1号肌动酶二联体，顺着B亚肌动酶侧边的方向，依次为2-9号肌动酶二联体。A亚肌动酶上下端有内、外动力臂，这些臂是由重支链、之前之间支链和轻支链酶一合组，其之前重支链酶（dynein axonemal heavy chains）能够水解ATP，为生殖社会活动透过能量密度。2019年10月28日，之前国科学技术私立大学史庆华教授制作团队在The Journal of Experimental Medicine上发表了篇文章A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的专著。他们首次报道了DNAH17（dynein axonemal heavy chains）纯合错义基因型特异掀起4-7号肌动酶二联体不稳固，并加剧强于生殖病征。首先，史庆华课题一组见到了一个巴基斯坦近亲结婚家系，该家系共3位男性后代病症，病症生殖数目和形态经常性、但社会活动能力也不足，表现为强于生殖病征。利用透射电子孝微镜对病症的生殖头部结构设计进行观察，见到其生殖头部之前段结构设计经常性，但主段和收尾长方形现更高比例的4-7号肌动酶二联体遗漏。通过对该家系成员的全部都是氨基酸测序和Sanger测序等分析，拉出DNAH17的纯合错义基因型（c.G5408A，p.C1803Y）为该家系强于生殖病征的潜在病毒性基因型。DNAH17酶是座落轴丝外动力臂上的重支链酶，能够水解ATP，从而为生殖社会活动透过能量密度。该研究成果检测了DNAH17酶在不同有一组织之前的传达和相对于，见到DNAH17特异性地传达于腹腔之前，且主要相对于在生殖头部。为了确定他们见到的DNAH17基因型前提有但会加剧生殖头部轴丝反常，史庆华教授制作团队利用CRISPR/Cas9技术制备了与病症基因型不同的动物模型模型。见到Dnah17基因型动物模型也长方形现与病症同样的生殖反常，即生殖社会活动能力也孝着下降，附睾尾内生殖头部之前段结构设计经常性，但主段和收尾长方形现更高比例的4-7肌动酶二联体遗漏，表明DNAH17的这种纯合错义基因型确实有但会加剧强于生殖病征。再进一步的研究成果见到，基因型动物模型腹腔、附睾后头和附睾体之前的生殖轴丝结构设计都未见反常，只有附睾尾之前的生殖才长方形现4-7号肌动酶二联体的遗漏， 提示4-7号肌动酶二联体的遗漏不是由于生殖头部发育过程之前的肌动酶产生缺陷加剧的。附睾尾是生殖存储的场所，那么生殖头部4-7号肌动酶二联体的遗漏回事由于附睾头部微环境或生殖在附睾内内含时之间长而加剧的呢？为看看这些问题，作者将附睾体末端孕妇，使生殖不用进入附睾尾。像是的是，随孕妇时之间延长，基因型动物模型附睾体之前的生殖也长方形现更高比例的头部之前段和收尾4-7号肌动酶二联体遗漏，提示：不是由于附睾头部微环境而是由于生殖的长时之间内含加剧了生殖头部之前段和收尾4-7号肌动酶二联体不稳固。该研究成果成果首次揭示动力臂酶对延续生殖头部轴丝结构设计的稳固是必须的，也提示生殖头部9一组肌动酶二联体的结构设计、化学键一合组和性质有可能不同。这些见到不仅加深了对生殖头部轴丝结构设计的认识，也为这类强于生殖病征病症的诊断、研发新的治疗方法、以及以生育为目的的指导生儿育女等透过了科学依据。零碎出处：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]